1 - FDA encontra uma formula para determinar se um infectado com hepatite C é um respondedor nulo, respondedor parcial, recidivante ou respondedor pleno.
2 - FDA recomenda alteração da bula do Boceprevir para tratamento de respondedores nulos.
A medicina não é uma ciência exata onde 2 mais 2 nunca é igual a quatro, assim, os avanços em medicinas acontecem em função das evidencias que a observação das doenças e seus tratamentos fornecem. Foi o que está acontecendo quando um grupo de pesquisadores do FDA - Food and Drug Administration - organismo do governo dos Estados Unidos encontrou ao revisar os dados dos ensaios clínicos que o fabricante realizou para aprovação do Boceprevir.
O relatório do FDA resultou em uma recomendação para alteração da bula do Boceprevir e, também, foi encontrada uma formula para determinar qual a possibilidade de resposta ao tratamento de um infectado. O ensaio clínico para retratamento utilizando o Boceprevir (também aconteceu com o Telaprevir) classificava os pacientes conforme o resultado do tratamento anterior, mas devido à dificuldade de identificar com segurança pelo histórico clínico se cada paciente teve adesão total aos medicamentos tal apreciação nunca foi totalmente confiável. O FDA encontrou que a redução da carga viral na semana 4, seja para pacientes novos ou em retratamento, que recebem interferon peguilado e ribavirina, é um método seguro para determinar se o infectado se trata de um respondedor nulo, respondedor parcial, recidivante ou respondedor pleno.
O abstract da publicação on-line (prévia) da Hepatology se encontra emhttp://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.25843/abstract
Vamos então as conclusões do estudo, sempre esclarecendo que foi realizado para infectados com o genótipo 1 da hepatite C.
O estudo realizado pelo FDA tomou como base o desenho aprovado para realização do ensaio clínico do Boceprevir. Ao analisar os dados referentes a pacientes em retratamento foi encontrado um erro na classificação de quem era considerado como respondedor nulo a um tratamento anterior no ensaio clínico RESPOND-II, interrompendo o retratamento com Boceprevir em função dos resultados da carga viral nas semanas seguintes a sua introdução. Pessoalmente achei interessante observar que o desenho do ensaio clínico, feito pelo próprio fabricante, acabou prejudicando o resultado e agora, um organismo regulador encontra o problema e sugere alterar o fluxograma de tratamento, uma coisa verdadeiramente inusitada, rara de acontecer.
O FDA analisou todos os dados de resposta terapêutica dos ensaios clínicos apresentados para aprovação do Boceprevir, o SPRINT-II e o RESPOND-II, que incluíam pacientes para um primeiro tratamento e pacientes não respondedores a um tratamento anterior. Nos dois ensaios clínicos durante as primeiras quatro semanas todos os infectados recebiam somente interferon peguilado e ribavirina e conforme a resposta na semana quatro era introduzido o Boceprevir. A partir desse ponto o tratamento era guiado pela resposta na redução da carga viral, a qual determinava a duração do tratamento ou quando ele deveria ser interrompido.
Tal desenho dos ensaios clínicos permitiu aos pesquisadores do FDA utilizar os dados do lead-in (resposta na semana 4) encontrando uma formula para determinar se cada paciente em particular era um respondedor nulo, respondedor parcial, recidivante ou respondedor pleno, conforme a redução da carga viral. Sem me alongar muito vamos ao que interessa que são os resultados encontrados.
1 - PACIENTE NULO DE RESPOSTA
Em caso de retratamento não mais interessa como foi o resultado do tratamento anterior e até nos infectados que estarão recebendo tratamento pela primeira vez passa a ser possível identificar quem será nulo de resposta se utilizar somente interferon peguilado e ribavirina.
Os pesquisadores do FDA encontraram que se na semana quatro do tratamento efetuado com interferon peguilado e ribavirina a redução da carga viral for inferior a 0,5 Log esse paciente é totalmente NULO DE RESPOSTA ao interferon, indicando que se realizar o tratamento em 48 semanas utilizando interferon peguilado e ribavirina a possibilidade de cura é ZERO, por tanto, a introdução de um dos inibidores de proteases, Boceprevir ou Telaprevir, passa a ser necessária (eu diria obrigatória), passando então a ter uma possibilidade de cura de aproximadamente 30%.
2 - PACIENTE RESPONDEDOR PARCIAL
Uma redução inferior a 1,6 Log na semana quatro do tratamento com interferon peguilado e ribavirina identifica um infectado que é, ou será RESPONDEDOR PARCIAL, indicando que se continuar o tratamento com interferon peguilado e ribavirina a possibilidade de cura será pobre, de uns 25 ou 30%, devendo então ser introduzido um dos inibidores de proteases, Boceprevir ou Telaprevir quando então a taxa de cura passa dos 60%.
3 - PACIENTE RECIDIVANTE
Uma redução inferior a 2,6 Log na semana quatro do tratamento com interferon peguilado e ribavirina identifica um infectado que é, ou será RECIDIVANTE. Se continuar o tratamento de 48 semanas com interferon peguilado e ribavirina, nos seis meses seguintes ao final do tratamento o vírus voltará a estar presente no organismo, perdendo o tratamento. A introdução de um dos inibidores de proteases, Boceprevir ou Telaprevir após a semana quatro proporcionará uma possibilidade de cura entre 60 e 80%.
4 - PACIENTE RESPONDEDOR PLENO AO INTERFERON
Uma redução superior a 3,4 Log na semana quatro do tratamento com interferon peguilado e ribavirina identifica um infectado que é altamente respondedor ao tratamento com interferon peguilado e ribavirina. Nesses casos o tratamento deve continuar por 48 semanas somente com interferon peguilado e ribavirina, não se recomendando a introdução de qualquer inibidor de proteases. A possibilidade de cura é de aproximadamente 80% com o tratamento tradicional ou com os inibidores de proteases, ou seja, não se consegue nenhum beneficio se introduzir um dos inibidores de proteases. A única consequência será aumentar os efeitos adversos e colaterais.
O estudo realizado pelos pesquisadores do FDA - Food and Drug Administration - foi publicado previamente na edição on-line da revista Hepatology de 29 de janeiro de 2013, resultando em uma recomendação para mudanças na bula do Boceprevir no relativo ao controle do tempo de tratamento conforme a redução da carga viral, resultando especialmente em alteração em relação aos pacientes NULOS DE RESPOSTA, passando a recomendar nesses pacientes o tratamento com 44 semanas de Boceprevir para se conseguir uma possibilidade de cura entre 28 e 30%. Somente após a aprovação das mudanças na bula comentarei ao respeito, por enquanto estou me guiando pela recomendação realizada.
MEU COMENTÁRIO
Fica evidente que ao estabelecer os parâmetros dos ensaios clínicos do Boceprevir, SPRINT-II e o RESPOND-II, os pesquisadores colocaram cortes para seleção de pacientes com a intenção de determinar o tempo de tratamento ou da interrupção da terapia, mas por tentar ser totalmente prudentes quanto à segurança dos pacientes acabaram, curiosamente, prejudicando os resultados que esperavam obter e, que agora é alguém fora da empresa que encontra onde estava o problema.
Se o problema tivesse sido encontrado pela própria empresa eu estaria até receoso em confiar nos resultados publicados, mas por ser um estudo independente, onde o próprio FDA encontrou a falha, não posso acreditar que se trate de marketing e sim de uma evidencia científica que em muito vai ajudar os médicos para poder realizar de forma simples e pratica a melhor estratégia de tratamento para cada paciente, de forma individualizada.
Este artigo foi redigido com comentários e interpretação pessoal de seu autor, tomando como base a seguinte fonte:
Boceprevir dosing for late responders and null responders: The role of bridging data between treatment-naïve and -experienced subjects - Jeffry Florian, Pravin R. Jadhav, Shashi Amur, Ruben Ayala, Patrick Harrington, Poonam Mishra, Jules O'Rear, Michael Pacanowski, Sarah Robertson,Mary Singer, Greg Soon, Wen Zeng, Jeffrey Murray - (US Food and Drug Administration ) - Hepatology - Article first published online: 29 JAN 2013 - DOI: 10.1002/hep.25843 - American Association for the Study of Liver Diseases.
Carlos Varaldo
www.hepato.com
hepato@hepato.com
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